蛋白质翻译是基因表达过程中的重要步骤,翻译失调与肿瘤发生发展密切相关【1】。翻译起始是蛋白翻译过程的限速步骤,受多种因素严格调控,包括翻译起始因子、RNA结合蛋白、RNA修饰等。 N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)是mRNA上最丰富的化学修饰。多项研究发现,m6A及其效应蛋白参与蛋白质翻译调控【2,3】。METTL16是近年来被鉴定的m6A甲基转移酶,其在细胞质及细胞核内均有分布。研究表明,METTL16在细胞核内通过催化m6A修饰调控U6 snRNA剪接与MAT2A介导的SAM稳态【4,5】。然而,其在细胞质内的功能尚未完全明晰。近日,中国药科大学周君和刘晓敏课题组合作在Cell Reports上发表了题为METTL16 promotes translation and lung tumorigenesis by sequestering cytoplasmic eIF4E2 的研究报道。该工作发现METTL16通过抑制翻译起始抑制因子eIF4E2与mRNA 5’端帽子结构结合,促进蛋白质翻译及肺癌进展。该研究成果为细胞质METTL16调控蛋白质翻译及促进肿瘤进展的功能再添力证。 通过免疫共沉淀质谱技术及GO通路富集分析, 研究人员发现,METTL16的互作蛋白在细胞核和细胞质中均有分布。METTL16在细胞质中的互作蛋白主要与翻译调节相关,其中包括多种核糖体蛋白以及真核翻译起始因子。敲减METTL16显著抑制蛋白质合成效率,且METTL16调控翻译的功能不依赖其m6A甲基转移酶活性。利用蛋白免疫共沉淀实验,研究人员证实了METTL16与翻译起始抑制因子eIF4E2的相互作用。进一步的m7G帽结合实验表明,METTL16的敲减导致eIF4E2在帽子上结合的增多以及eIF4E在帽子上结合的减少,提示METTL16与eIF4E2的相互作用抑制了eIF4E2的帽结合能力。关联分析发现,致瘤基因PLOD2受eIF4E2与METTL16的共同调控。鉴于PLOD2在非小细胞肺癌中的过表达与肺癌患者的预后不良相关,研究人员进一步探索了METTL16与非小细胞肺癌的潜在关系。 研究人员对收集的20对非小细胞肺癌组织进行蛋白表达分析,结果显示METTL16在非小细胞肺癌组织中表达显著高于其癌旁正常组织。肿瘤增殖及划痕等实验证明,敲减METTL16显著抑制肿瘤细胞增殖及迁移能力;进一步的动物实验表明METTL16敲减能够降低裸鼠皮下移植瘤的生长速度。 综上所述,该研究证实METTL16通过阻碍eIF4E2与帽子结构的结合,提高细胞整体翻译效率;体内外实验表明METTL16可以促进非小细胞肺癌的增殖及迁移。同时,研究人员发现,受到METTL16与eIF4E2共同调控的mRNA数量偏少,提示METTL16可通过其他方式调控翻译。此前,美国希望之城国家医疗中心陈建军教授、苏瑞助理教授与美国芝加哥大学何川教授合作研究发现METTL16通过与翻译起始因子3a/b(eukaryotic initiation factor 3a/b)结合促进核糖体组装,参与翻译调控【6】。上述两项研究充分表明METTL16在翻译调控中发挥重要作用,丰富了我们对于METTL16细胞质功能的认识,拓展了对蛋白质翻译起始调控模式的理解,也为肿瘤治疗靶点及相关抑制剂的开发提供了理论依据。 中国药科大学博士研究生王斐、张俊、林先荣为本文的共同第一作者。中国药科大学周君教授和刘晓敏教授为本文的共同通讯作者。 周君教授课题组长期关注肿瘤翻译调控研究,招收具有分子生物学、肿瘤学及生物信息学背景的博士后,欢迎有相关背景的科研人员加盟。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112150
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