谈谈BRCA基因检测的who和why

编者按：当“朱莉效应”遇上NGS技术革新，BRCA检测开始平民化，不加选择的检测乱象一度饱受非议。但近年来，随着循证医学证据的不断丰富，NCCN等国际指南对BRCA检测给出了明确的指导建议，针对BRCA突变转移性乳腺癌的靶向药物奥拉帕利等PARP抑制剂也获得FDA批准。在中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授的介绍中，我们逐渐看到乳腺癌临床诊疗过程中BRCA检测的合理选择及干预问题开始向规范有序的方向发展。

《IOF》：目前很多医院都开展了乳腺癌 BRCA 基因的检测，您能否谈一下乳腺癌 BRCA 基因检测的意义是什么? 哪些人需要接受 BRCA 基因的检测呢?如果检测发现患者或家属携带 BRCA 基因突变，应当怎么做?如何制定随访和预防策略?

刘强教授：BRCA基因检测开始进入公众的视野是在2013年，当时美国影星安吉丽娜朱莉预防性切除了乳房，原因是她发现自己存在BRCA基因突变，并且根据突变预测出她发生乳腺癌的风险是87%，发生卵巢癌的风险是50%。在那个时候就有很多人打电话或到门诊来咨询，BRCA基因检测到底是做什么的，她们该不该做？当时国内仅有极少数几家医院能做这项检测，而现在随着基因测序的发展和成本的大幅度下降，这个检测已经是遍地开花了，很多医院和公司都开展了这项检测。检测的费用也是滚雪球似的下降，3000块钱左右就能够进行BRCA1和BRCA2两个基因检测，甚至不到七千就可以检测五十多个癌症遗传相关的基因。

检测BRCA的目的到底是什么呢？主要是可以对一些有家族史的乳腺癌患者或者是高危健康人群做发病风险的评估。如果有这个基因突变的话，那么她发病的风险要明显地增高，对于这个疾病的筛查就要更紧密，甚至要做一些预防性的处理。所以就这个检测来说，应该是针对两类人群有不同的意义。

第一类是对于有家族史的健康人群。对于没有家族史的健康人，我们并不常规建议去做这项检测。后面我可以仔细讲一下，什么样的家族史才需要去做这个检测。首先在健康人还没有发生乳腺癌的情况下做这个检测，如果结果携带BRCA突变，那么我们会评估这个病人由于BRCA基因突变导致乳腺癌和卵巢癌的风险，并给予一些针对性的措施。比如对普通BRCA突变携带者的筛查，我们建议应用磁共振每年至少进行一次筛查，而不是只用B超，因为磁共振是目前灵敏度最高的一个乳腺检查方法。另外对于卵巢来说，由于卵巢肿瘤不像乳腺位于体表容易被发现，普通的腹部B超对卵巢的显示又不够清楚，所以BRCA基因检测阳性提示对于卵巢的监测应该更紧密，有时需要盆腔MRI或经阴道B超。我们知道即使有BRCA1/2突变的话，中国女性的发病风险与欧美人群也有所不同，北大解云涛教授的研究显示终身的发病风险大概达到36%左右。对于这些比较高危的女性，我们会建议从30岁以上就开始进行每年一次检查。此外，对于这些基因携带者，如果是发病风险高的话，可以考虑像安吉丽娜朱莉那样选择预防性切除乳房然后放假体，通过这样的方式保持乳房的外形并降低发病风险。

第二类人群是乳腺癌患者，对她们来说要不要做这么一个检测？其实很多患者都有类似的问题。我们在临床上建议一些患者去做检测的时候，有些患者会问我们：我都得了乳腺癌了，我都要把乳房切掉了，我干嘛还要做这么一个检测？

其实，乳腺癌患者做这个检查的意义非常明显，第一是有助于疾病治疗方案的选择。比如说三阴性乳腺癌如果有 BRCA突变的话，她对铂类的化疗比较敏感，我们会建议他在辅助治疗或者新辅助的治疗方案里面加用的铂类来提高治愈的几率。

第二，对于已知有BRCA突变的患者，我们选择保乳手术的愿望会较明显地降低，尽管不是说绝对不能保乳，在充分征求患者的要求和风险评估的条件下，有些患者还是可以做保乳的。所以说不是完全不可以保乳，但是选择保乳的可能性会明显的降低。在欧美，这些患者更多时候会选择皮下切除腺体之后放假体的手术方式。在我们中国也是如此，所以说手术方式也会被影响。

第三，它会影响对患者疾病的随访和评估。这类患者健侧乳腺发生乳腺癌的风险比正常人高几倍，所以我们会更加关注。而且因为卵巢癌的发生风险明显升高，我们也要进行更密切的监测，及早发现疾病。而且也会建议BRCA1突变携带者考虑在35到40岁之后做预防性的双侧卵巢输卵管切除术，如果是 BRCA2突变的话，这个年龄可以推迟到40到45岁。这些事都需要和病人去交流沟通，有些病人不愿意，她想等到绝经之后再去做切除，那么我们也充分尊重这个需求，但是建议在切除之前做密切的监测。所以这就是BRCA基因检测的意义。

《IOF》：您所在医院中山大学孙逸仙纪念医院目前 BRCA 检测现状是怎样的?目前大约做了多少例? 这些病例中有多少例是阳性的?

刘强教授：关于乳腺癌患者的BRCA检测，NCCN和St.Gallen的共识都有非常清晰的推荐。对于三阴乳腺癌的患者，60岁以前都应该去做BRCA检测。对于其他亚型乳腺癌，年轻一些的乳腺癌患者是应该去做检测，大多数的共识推荐的年龄是45岁，但是也有一些共识推荐40岁。考虑到中国患者的发病年龄比较年轻，我们中心是对40岁以前所有亚型的乳腺癌患者都建议去做这个监测。另外，对于三阴性乳腺癌患者是建议60岁之前去做监测。我们医院是在院内就可以做这个监测的，所以这一点对病人的负担并不大。

我们至今检测了500多例。很意外的是，我们发现有BRCA1/2突变的比例比文献报道的要稍微高一些，这可能跟病人的选择有关。我们总体的突变比例达到了20%以上，这让我们有一些惊讶。我们的突变检测都是严格按照分级来做的，也就是国际上通用的致病可能性分级。是把四级或者五级列为是突变，三级或者三级以下的并不考虑为突变。所以说四级或者五级的BRCA突变达到了20%以上，对这个数字我们也正在密切的随访，并给这20%有突变病人的家系做家系谱来做一个区分，希望看到这个突变在中国人群的数据，能够有它对于致病性比较精确的影响。

《IOF》：与国际发达国家相比，我国 BRCA 的检测率怎样?目前仍存在哪些问题?

刘强教授：中国的BRCA检测还是不够普及，因为大家的防范意识还没有那么强。另外欧美的家族史比中国家族史的比例明显要多。举个例子来说，欧美每八位女性就有一位会得乳腺癌，发生几率是12.8%，而中国健康女性人群的终身发病率也就只有3%到4%，所以在发病率比美国低很多的情况下，中国有家族史的病人自然也少了很多。另外，中国乳腺专科的成立不像欧美那么普及，中国的乳腺专科也是近十几年来发展起来的，所以处理乳腺癌病人的很多不是乳腺专科的医生，而是普外科或胸外科的医生，他们对这个疾病的了解程度不够，所以在中国还有很多该查而漏检的情况。

我们中心的数据显示高达20%的乳腺癌患者存在致病性最多，我们也正在找原因。我们在病人选择方面有一些特点。首先，我们早期选择的病例确实是三阴性患者居多，突变的几率是15%到16%左右，这是非常正常的一个情况，那么我们发现的三阴性病人比例是稍微偏高一些。另外，选择年轻的病人也更多一些，我们知道年轻病人的突变率更高。我们中心的数据告诉我们在这么高突变率的情况下，中国的医生是应该重视，因为中国病人发病年龄比国外要更年轻。40岁以前的患者占了相当一部分，45岁以前的患者接近40%。所以为什么中国病人更年轻？是不是基因起到了一定作用，这是需要我们更多的研究来证实的。

《IOF》：对于BRCA基因突变的乳腺癌患者来说，在治疗上还有什么新的药物可选？

刘强教授：有不少病人会问，如果查出来有这个突变，只是化疗增加一个铂类，有没有更好的药物可选择，这个是已经有了。在美国已经批准了几个PARP抑制剂的上市，在中国已经上市的PARP抑制剂，也是目前唯一在中国上市的PARP抑制剂就是奥拉帕利，我们在临床上已经有了一些经验。在广东有少数病人去国外或去香港澳门买这种口服药回来吃。奥拉帕利这个PARP抑制剂对于有胚系BRCA1/2突变的患者，它的疗效是相当不错的。在晚期对比单药化疗来说，它的无病生存期显著延长。更有意思的是，它跟化疗来比，导致肿瘤缩小的比率也高了一倍。在Olympia AD的研究里面化疗导致肿瘤缩小的比例只有29%，但是PARP抑制剂导致肿瘤缩小的比例高达60%。

另外，PARP抑制剂在早期乳腺癌治疗方面目前也有不少探索，今年的ASCO会议就报道了PARP抑制剂在早期三阴性乳腺癌BRCA1/2突变患者做新辅助治疗（TALA研究，摘要号508），也显示出了相当好的结果。所以我们预测有germinal BRCA1/2 mutation的这些三阴性乳腺癌患者，或者激素受体阳性的乳腺癌患者将来有可能被单独列出来，因为他们有单独的、有效的治疗方案，所以它是一个单独乳腺癌亚类，这是我对PARP抑制剂的展望。