赛金生物

风湿病学领域准备根据可测量和可量化的分子标记对系统性自身免疫疾病的表型进行分类。使用定量的、数据驱动的方法来确定疾病之间的相似性，预测临床结果并预测对治疗的反应，这些新出现的努力可以在很大程度上改变治疗模式。

参考文献：

Barturen, G. et al. Integrative analysis reveals a molecular stratification of systemic autoimmune diseases. Arthritis Rheumatol.

https://doi.org/10.1002/art.41610 (2020).

全身性自身免疫性疾病是异质性疾病，具有广泛的临床表现和多变的临床病程。这些疾病的一个特征是随着时间的推移，其不同的炎症反应和疾病活动的变化。虽然已在分子水平上证明了特定系统性自身免疫性疾病内的异质性，但疾病之间的比较是有限的，而且仍然没有明确定义自身免疫性疾病之间的可变性和相似性。Barturen等人在一项新的研究中尝试根据分子模式对系统性自身免疫性疾病患者进行分层，这对风湿病精准医疗的发展具有重要的诊断和治疗意义。

基因组技术使系统的、数据驱动的方法成为可能，以提高我们对广泛条件下疾病异质性的理解。最显著的进展是在癌症领域，基因组技术已经产生了乳腺癌的诊断工具，如MammaPrint和Oncotype DX基因表达检测，现在广泛应用于临床。在癌症方面，研究人员利用基因表达、表观遗传学和基因组测序阐明和表征了肿瘤的异质性，这些成功最终归功于诸如癌症基因组图谱，该图谱对多层的基因组数据进行了分类，从而提供了疾病内外的全面视图。尚未进行类似的自身免疫性疾病研究，部分原因是缺乏来自同一患者的全面遗传、基因组和表观基因组数据。

Barturen等已经采取措施减轻这一缺陷，并利用来自7种不同系统自身免疫性疾病的995名患者和267名健康个体的全血转录组、甲基化组和基因横截面数据，显示了多种系统自身免疫性疾病的数据驱动分组。

纳入的疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、系统性硬化症(SSc)、原发性干燥综合征、混合性结缔组织病、原发性抗磷脂综合征和未分化结缔组织病。研究人员通过数据驱动分析方法，确定了这些疾病常见的四组表型（如下图所示）, 其中三组代表活跃的致病状态，被称为“炎症”、“淋巴”和“干扰素”聚集。在每个分子组中都发现了这七种疾病的患者，这表明在自身免疫性疾病谱系的分子过程中存在共性。

注：

“炎症组”是由单核细胞和中性粒细胞驱动模块的基因和启动子CpG过表达和低甲基化定义的。

“淋巴组”由T细胞和自然杀伤细胞(NK)功能组成。

“干扰素组”定义为干扰素、病毒和树突状细胞的功能。

全身性自身免疫性疾病分子分类策略

这项研究的一个重要发现是确定了一组疾病活动度低且与健康个体一起分组的患者。考虑到该队列与健康个体的分子相似性，该患者组似乎与其他SSc患者分析中确定的“正常样”组相似。在Barturen等人的研究中，74%的健康个体属于这一组，而其他亚组的这一比例分别为3%、11%和12%。这些数据表明，在患者的外周血样本中可以检测到疾病活动的可测量变化。

重要的是，该研究还通过对一组独立的患者进行长期随访分析，证明了患者可以在“复发-缓解”模式的状态之间变化。有趣的是，虽然研究人员观察到一些患者在不同的致病组之间切换，但大多数患者倾向于坚持单一的致病状态，这表明大多数患者具有一致的分子表型。

Barturen等人和其他使用基因组学方法的研究者正在缓慢地建立自身免疫性疾病的“分子分类”，以补充甚至取代当前的分类系统。以可测量的分子特征为基础，开发用于患者分层的定量模型（即诊断的数据科学），可能从根本上改变我们对这些疾病的看法。现在必须要问的问题是，我们是否已经准备好把数据驱动的分子分类添加到我们用来确定患者临床病程的工具中了吗？如果答案是肯定的，那么必定会发生以下几件事。首先，特定自身免疫性疾病的分子亚群必须被不同的群体识别出来，并加以比较和调整。将Barturen等人所识别的组与其他人所识别的组进行定量比较是关键，并且可能需要对现有数据集进行大量的荟萃分析。分子亚群通常用不同的名称来表示，但在许多情况下可能有相似的潜在分子特征。Barturen及其同事指出，甲基化基因组簇在工作中与SLE患者研究中发现有相似之处。因此，必须将所有数据与子组注释和元数据一起发布在公共领域，以便对队列进行聚合、分析和比较。

此外，为了使分子分层对患者和医生有价值，结果必须是可操作的。如果我们能确定患有系统性自身免疫性疾病的患者属于一个一致的、病理相关的分子类别，那么我们能否确定针对这个特定人群的疗法？为了回答这个问题，我们应该推动在临床试验中收集和分析基因组规模的分子生物标记物。对基因表达、表观遗传变化和DNA多态性进行无偏分析，而不是仅测量少数基因进行靶向分析，这对于探究不同自身免疫性疾病中的分子表型是必不可少的。基因组数据的系统收集使几乎所有先前鉴定的分子标记的无偏分析成为可能，并能够对新发现的标记进行回顾性分析。因此，研究人员的结论是，这些结果可能会对临床试验产生影响，而解释为什么有些患者对治疗没有反应是一个得到文献支持的假设，并可以通过实验进行验证。例如，虽然SSc中的分子亚群有不同的名称，但在Barturen等人的研究中可能有类似的亚群，已被证明可以预测对造血干细胞移植和阿巴西普治疗的反应。

Barturen等人的研究结果表明，系统自身免疫性疾病可以一致地划分为不同的分子亚群，反映了正在发生的疾病的生物学特征。这项研究提出了一种有趣的可能性，即在具有普通分子病理的不同系统性自身免疫性疾病中存在有限的和可测量的分子亚群。如果这里观察到的群体能够与个体自身免疫性疾病研究中发现的群体相一致，并与现有或实验疗法相联系，这可能会增加预见患者反应的可能性，使风湿病精准医疗成为现实。最后，这些见解也可能发现治疗的空白，从而为新的治疗发展提供机会。

医学和生物学的未来在于数据。拥有包含计算生物学、人工智能、统计和基于网络方法在内的数据和方法，使我们能够充分挖掘这些数据集，创建用于临床的分子分类，这至关重要。我们常常站在巨人的肩膀上，但如果能站在我们所能触及的海量数据上，我们就能达到更高的高度，这使我们能够合理地开发诊断和治疗方法，从而解释每种疾病的分子基础。